当前位置:新萄京娱乐手机版 > 新葡萄京娱乐场手机版 > 肺癌亚型转化,当靶向治疗遭遇耐药问题

肺癌亚型转化,当靶向治疗遭遇耐药问题

文章作者:新葡萄京娱乐场手机版 上传时间:2019-10-24

靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作用?当靶向治疗遭遇耐药问题时,我们该怎么办呢?原发耐药和继发耐药知己知彼,百战不殆。首先,需要了解肿瘤的耐药类型。肿瘤的耐药类型有两种:原发耐药和继发耐药。原发性耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解,即无效。例如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者未显示出预期的治疗效果,表明该患者存在对于吉非替尼的原发耐药。原因可以是肿瘤中没有药物靶标,或本身带有耐药突变,如EGFR20号外显子插入突变或KRAS突变;或虽然EGFR靶标阳性,但丰度很低,不是肿瘤发生的主要原因。将肿瘤细胞比喻成一个不会游泳的人,靶向药物比喻成水,不会游泳的人下水会溺死,但是,当他带上游泳圈(如KRAS突变或EGFR20号外显子插入突变等)时,他就不怕水了。继发性耐药指的是开始服用靶向药物时是有效的,但经过一段时间,肿瘤疾病又进展了。例如非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗完全缓解后在1年后复发。典型的例子就是EGFRT790M突变导致的耐药,此时,该患者已经不适合吉非替尼这样第一代EGFR-TKI治疗了。就像一个不会游泳的人下水会溺死,但是,他在水中挣扎着却最终学会了游泳(获得新突变,如EGFRT790M)。道高一尺魔高一丈大量的临床研究表明,靶向药物治疗使用一年左右,大部分患者不可避免的产生耐药。以非小细胞肺癌为例,EGFR突变患者在使用吉非替尼治疗一年后,出现了T790M耐药,接着使用针对T790M耐药的奥希替尼治疗,随后患者又可能出现C797S/L798I突变导致的耐药。相应地,科学家为了解决靶向治疗耐药问题,也在不断地开发新一代的靶向药物。肿瘤的耐药问题是一个不断与靶向药物“抗争”和自我“进化”的过程。这个过程就像杀毒软件和木马病毒一样,结果往往是道高一尺魔高一丈,双方不断地升级、抗争……肿瘤的耐药检测基因检测的对象可以分为两大类:组织和体液,对应的检测技术可以分为组织活检和液体活检两大类。组织活检:通过检测肿瘤组织样本来分析肿瘤细胞的基因突变状态。经典的检测方法,临床应用基础好。首先要获得组织样本,包含手术过程中肿瘤组织样本和穿刺活检样本。面对复发性肿瘤一般并不合适手术或穿刺,比如脑转移。同时,手术或穿刺存在手术风险,无法反复多次取样液体活检:通过对血液中的游离肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体等来分析肿瘤细胞的基因突变状态。新兴的检测技术,目前主流的策略是分析血液中游离的肿瘤DNA无需手术和穿刺,仅需采集外周血即可,风险低,可反复取样组织活检和液体活检就像唐氏筛查的“羊水穿刺”和“无创筛查”。两者各有优缺点。对于耐药监测中需要反复取样监测的情况,液体活检无疑解决了组织活检重复取样困难的问题。因此,液体活检在实时监控肿瘤突变,及早发现耐药突变方面具有重要的应用价值。液体活检技术知多少在肿瘤靶向治疗的耐药监测中,液体活检扮演着重要的角色,其中ctDNA检测技术是目前主流的也是较为成熟的检测技术。根据液体活检专家共识,ctDNA检测的技术主要有ARMS技术(包括Super-ARMS)、第二代测序和数字PCR(ddPCR,包括BEAMing技术)。ARMS技术:目前欧盟及中国CFDA批准用于临床的血液检测方法,更是血液EGFR突变检测专家共识推荐的技术。检测已知突变,检测通量有限具有简便快速,特异性好,技术普及度高等特点,非常适合医院广泛开展。Super-ARMS是ARMS技术的升级版,敏感度进一步提高。NGS技术:在肿瘤耐药突变的监测与研究等领域有很大的应用潜力。可检测未知突变且检测基因数量不受限,在检测灵敏度方面亦有潜力可以挖掘。专业要求高,有待技术标准化、规范化,信息解读难,检测时间长,费用高。尚无产品获批应用于临床检测。数字PCR技术:适合于血液检测的高灵敏度检测技术。检测已知突变,检测通量较低,且不能检测融合变异;具有极高的敏感性,可绝对定量;尚无产品获批应用于临床检测。原则上,每次肿瘤出现耐药或者是肿瘤复发都需要重新进行一次基因检测,在技术选择上,ARMS、NGS、数字PCR技术各有千秋,不同的技术选择代表着不同的诉求和结果。就像男人和女人购买一条裤子,男人(如ARMS、数字PCR)目标明确,针对需求直接到卖裤子的商店买(直接检测已知的可指导治疗的耐药突变),这种方式时间短,花费少,结果明确。女人先把整个商场逛一圈,最终除了裤子,还买了鞋子、衣服等(除了已知的突变外,还能找到其他未知的突变。这种方式时间长、花费多,可能会买些没有用的东西。基因检测和肿瘤治疗相结合已成为肿瘤管理的新常态肿瘤的耐药突变是一个永恒的话题,与肿瘤的抗争也是一个不断调整战略的过程,而战略的调整依赖于基因检测。基因检测技术就像探照灯一样,识别肿瘤基因特征,为肿瘤治疗方案的制定指明方向。其中液体活检技术的发展为肿瘤的耐药检测带来了新的曙光,为肿瘤治疗实现向慢性病管理的模式转变带来了新希望。总之,无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。然而,众多病友对于基因检测和靶向药还是一知半解,尽管我们也发了几次这方面的知识,但是圈子里依然有很多病友在问,为此,拜托大家花几分钟帮忙填一下以下问卷,方便我们之后更有针对性地为大家推送基因检测和靶向药方面的文章,如果您有任何关于这方面的想法或需求,可以给我们留言,感谢

图片 1

首先给大家阐释本篇文章的这些名词

液体活检:也就是通过抽静脉血来检测血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA片段,来了解肿瘤的突变情况,进而来判断如何选择靶向药物。

检测的技术有二代基因测序(NGS,高通量测序),还有数字PCR、ARMSPCR等,相比而言,二代测序可以同时检测很多基因的突变情况,但是灵敏度会低一些。而数字PCR和ArmsPCR灵敏度高,但只能检测有限基因的有限位点,数字PCR的灵敏度在万分之一。

亚型转化:也就是原本诊断的时候是某一种肿瘤亚型,但是经过一段时间的治疗后,转变成了其他的肿瘤亚型,如本例中的肺腺癌转变成为了肺鳞癌。

细胞学检查:通过活检取样,在显微镜下观察癌细胞的形状,对特殊燃料的染色情况。由于肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌的细胞形状不同,因此可在显微镜下观察癌细胞的形状、染色情况进行区分。

酪氨酸激酶抑制剂:一类可以抑制酪氨酸激酶活性的化合物,如肺癌的EGFR TKI,是指抑制肺癌中EGFR突变导致酪氨酸激酶活性过度活化的化合物,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

EGFR基因T790M:是指EGFR蛋白的790位氨基酸的一个置换突变,该突变导致肺癌患者对第一代EGFR靶向药物耐药,但可以对第三代EGFR靶向药物敏感。

PIK3CA p.E542K:PIK3CA基因位于EGFR基因下游,是指PIK3CA基因的542位氨基酸发生的一个置换突变,该突变导致EGFR靶点的靶向药物耐药,不管是第一代、第三代都耐药,需要同时联合PIK3CA的靶向药物,才可能联合控制。背景

液体活检,也就是通过抽血检测肿瘤的基因突变无疑是一个进步,而且我们也都知道穿刺活检,对患者是有创伤的。我之前写的一个小说《癌战》专门论述了男主角在穿刺活检取样时,导致了严重的气胸。甚至部分患者还导致了严重的出血。

即便如此,确诊时取样仍然是必要的,一个是需要进行细胞学检查确定肿瘤亚型,其次是进行基因检测,看是否可以进行靶向治疗。

图片 2

在患者后续的治疗过程中,很多的科普平台都提倡不进行穿刺,进行液体活检可以达到较好的检出率,最重要的是抽一管静脉血,对患者几乎是无创伤的。

而且很多时候我们通过外周血也可以检测到耐药的突变,如在第一代EGFR TKI耐药时,检测到了T790M等,但有时我们按照这个突变来使用对应的靶向药物,却没有产生预期的疗效,这究竟是为什么呢?

今天的案例中,癌度为大家解读一篇文献报道,也就是虽然可以检测到耐药的基因突变,但其实组织的细胞学诊断发现,肿瘤的亚型发生转化。TKI耐药病情进展,肺腺癌转成肺鳞癌

一名67岁的女性患者因咳嗽就医,在2015年11月经CT诊断为肺部占位病变。经过穿刺活检,基因检测发现是EGFR基因19外显子缺失突变。细胞学检查的H&E染色发现肿瘤细胞具有微血管和大血管的分泌性外观特点,免疫染色显示强的TTF1阳性信号,而P63染色为阴性,肿瘤细胞形态学和免疫细胞化学特征是肺腺癌。

本文由新萄京娱乐手机版发布于新葡萄京娱乐场手机版,转载请注明出处:肺癌亚型转化,当靶向治疗遭遇耐药问题

关键词: