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胃癌的内科治疗现状,胃癌化疗方案及策略进展

文章作者:新葡萄京娱乐场手机版 上传时间:2019-12-13

尚志梅 副主任医师 副教授

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%~70%,5年生存率只有20%~50%,故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来,化疗开始应用于胃癌,此后化疗药物及方案“此起彼伏”,然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。

潍坊市中医院 肿瘤中心 胃癌在亚洲、南美和东欧等国家,发病率持续居高不下。临床初次诊断的胃癌中,1/3有区域淋巴结转移,1/3有内脏转移,仅1/4-1/3肿瘤病灶局限于胃壁。病灶的局限性和广泛性决定了患者的5年生存率。因此说胃癌的分期是决定患者预后的主要因素,也是选择治疗方法的关键因素。

1 胃癌化疗的演进

一、胃癌的术后辅助治疗

1.1 胃癌化疗早期进展

胃癌根治术后患者的5年生存率不高,为提高生存率,理论上术后应对患者进行辅助治疗[1]。但长期以来,临床研究并未证实辅助治疗能够延长胃癌患者的生存期。针对1992年以前公布的辅助化疗随机临床研究进行的荟萃分析也显示,辅助化疗并不能延长患者的OS[2]。综观以上试验,由于入组的患者数相对较少、使用的化疗方案不强、试验组和对照组患者的选择有偏倚等因素,可能影响了研究的准确性。而西方国家最近完成的研究中,除少数认为术后辅助化疗比单纯手术有临近统计学意义的延长患者的OS外[3-4],绝大多数研究的结论仍然是辅助化疗不能显著延长患者的OS[5-7]。在美国INT 0116的Ⅲ期临床研究中,556例胃癌或胃食道腺癌患者,被随机分为根治性手术后接受氟尿嘧啶联合亚叶酸钙加放疗的辅助治疗组和仅接受根治性手术的对照组,结果显示,术后辅助放化疗组的中位OS为36个月,明显长于对照组(27个月,P=0.005);术后辅助放化疗组的无病生存期为30个月,也明显长于对照组(19个月,P<0.001)[8]。因此,美国把辅助放化疗推荐为胃癌根治术后的标准治疗方案。但是,国内外不少学者对此研究的结论持有疑义,认为胃癌术后的局部复发与手术的方式、切除的范围以及手术的技巧关系密切。此研究的设计要求是所有患者行D2手术,但试验中仅10%的患者接受了D2手术,因此,术后放化疗中的放疗对仅接受D0或D1手术的患者获益更大,而对接受 D2手术者的获益可能较小。所以,学者们认为,INT 0116研究仅能证明化疗对接受D0或D1手术的患者有益。在英国的MAGIC试验中,有68%的患者接受了D2手术,结果显示,接受围手术期放化疗患者的5年生存率为36%,仍然明显高于单纯手术组患者的23%(P<0.001补充具体的生存率和P值)。目前,无论是东方还是西方国家的学者均普遍认同单纯手术并非是可切除胃癌的标准治疗,但术后是否行辅助治疗,仍建议按照美国国家癌症综合网(national comprehensive cancer network,NCCN)的指导原则,依据患者的一般状况、术前和术后分期以及手术的方式来做决定。

胃癌化疗开始于20世纪60年代,5Fu的研究最彻底,但单药应用效果并不满意,总反应率最高达到21%[1]。70年代联合化疗开始出现,其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别[2]。Wils等[3]发现FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)的反应率和中位生存期均优于FAM。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。

与西方的研究相比,亚洲国家的研究结果更趋于认同胃癌的辅助治疗。这可能与东西方患者中近端和远端胃癌所占的比例不同、患者的早期诊断率不同、术前分期不同以及手术淋巴结的清扫程度不同有关[9-10]。最近,日本的一项入组1059例患者的随机Ⅲ期临床试验中,比较了D2术后Ⅱ和Ⅲ期胃癌患者接受S1辅助化疗组与不做化疗的对照组患者的生存情况,结果显示,S1组患者的3年生存率为80.5%,明显高于对照组(70.1%,P=0.0024),而且辅助化疗组患者的死亡风险降低了32%[11]。

80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定,使反应率达到33%~44%,以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用,使诸多联合化疗方案问世,如FUP、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。

二、胃癌的术前新辅助治疗

90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比,PELF能明显增加反应率,但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高,分别是46%和8.7个月[4]。西班牙胃肠肿瘤治疗组的一项Ⅱ期临床试验发现单药5Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%,加用顺铂可使反应率达到44%,再联合应用表阿霉素并不增加反应率,而胃肠道和血液毒性却明显增加。

在消化道肿瘤中,局部晚期胃癌的术前新辅助化疗较早引起人们的关注。从理论上说,术前化疗能降低腹膜转移的风险,降低分期,增加R0 切除率。一些Ⅱ期临床试验表明,术前化疗的有效率为31%~70%,化疗后的R0切除率为40%~100%,从而延长了患者的OS[12-13]。但是,以上结论还有待于Ⅲ期临床研究的证实。

就目前的Ⅲ期临床试验结果而言,与最佳支持治疗比较,化疗更有效;与单一药物化疗比较,联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。

对于手术不能切除的局部晚期胃癌,如果患者年轻,一般状况较好,建议应选择较为强烈的化疗方案。一旦治疗有效,肿瘤就变成可手术切除。为了创造这种可切除的机会,选择强烈化疗,承担一定的化疗毒性风险是值得的。由于胃癌根治术后上消化道生理功能的改变,使患者在很长一段时间内体质难以恢复,辅助化疗不能如期实施。因此,应把握好术前化疗的机会,严密监控化疗的过程和效果,一旦有效,应适当增加化疗的周期数,以尽量杀灭全身微小病灶,以期延长术后的DFS甚至OS。当然,术前化疗有效后,也不能因过分追求最佳的化疗疗效,过度化疗,延误最佳的手术时机。掌控新辅助化疗的周期数要因人而异,因疗效而异,虽然尚无循证医学的证据,但一般不要超过4个周期,而对于认为能达到R0切除者,术前化疗更应适可而止。

1.2 胃癌化疗新药进展

三、晚期胃癌的解救治疗

近年来一些新药陆续进入临床,如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌,显示出较好的抗瘤活性。

对于不能手术的晚期胃癌,应以全身化疗为主。与最佳支持治疗比较,化疗能够改善部分患者的生活质量,延长OS,但效果仍然有限。胃癌治疗可选择的化疗药物有5Fu、阿霉素、表阿霉素、顺铂、足叶乙苷、丝裂霉素等,但单药应用的有效率不高。联合方案中FAMTX(5Fu+ADM+MTX)、ELF(VP-16+5Fu+LV)、CF和ECF(EPI+PDD+5Fu)是以往治疗晚期胃癌常用的方案,但并不是公认的标准方案。ECF方案的有效率较高,中位肿瘤进展时间和OS较长,与FAMTX方案比较,其毒性较小,因此,欧洲学者常将ECF方案作为晚期胃癌治疗的参考方案。临床上常用的CF方案的有效率也在40%左右,中位OS达8~10个月。因此,多数学者都将CF和ECF方案作为晚期胃癌治疗的参考方案[13]。

紫杉烷,使微管稳定与聚合,阻断有丝分裂,抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17%~29%。Kornek等[5]联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%,中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等[6]报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%,中位生存期达14个月。Ajani JA 等在Ⅲ期临床试验中将460例有远处转移无法切除的胃癌随机分成CF和DCF(顺铂、5Fu、多西紫杉醇)组进行化疗,并于2005年ASCO会议上公布了最终结果,DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5.6个月,CF3.7个月,P=0.0004),反应率增加(DCF37%,CF25%,P=0.0106),总生存期延长(危险率下降23%,P=0.00201),二者的毒副作用无明显差别,认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatience PC等[7]对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2,d1,5Fu 200 mg/m2,d1~21)和ECF化疗,主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少,但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分别是37.8%和35.6%,中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应用安全,避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。

紫杉醇、多西紫杉醇、草酸铂、伊立替康等新的细胞毒药物已经用于晚期胃癌的治疗。相关临床研究显示,PTX一线治疗的有效率为20%,PCF(PTX+PDD+5Fu)方案治疗的有效率为50%,OS为8~11个月;DTX治疗的有效率为17%~24%,DCF(DTX+PDD+5Fu)方案治疗的有效率为56%,OS为9~10个月。另外,V325研究的终期结果表明,DCF方案优于CF方案,DCF方案的有效率高于 CF(25%,P=0.01),TTP(5.6个月 比 3.7 个月,P=0.0004)和OS(9.2个月 比 8.6个月,P=0.02)也长于CF,因此认为,DCF方案可以作为晚期胃癌的一线治疗方案[14]。但是DTX的血液和非血液学毒性是制约其临床应用的主要因素。探索适合中国胃癌患者的最适剂量,将是临床医生要解决的问题。草酸铂作为第3代铂类药,与PDD不完全交叉耐药,与5Fu 也有协同作用。FOLFOX6方案(5Fu+LV+草酸铂)治疗胃癌治疗的有效率达50%。CPT-11与PDD或与5Fu+CF联合应用的有效率分别为34% 和26%,患者的中位OS分别为10.7和6.9个月。目前,口服5Fu衍生物以其方便、有效和低毒的优点而令人关注,其中,卡培他滨或S1单药的有效率在24%~30%;与PDD联合的有效率>50%,中位TTP>6个月,中位OS>10个月。

口服氟脲嘧啶新药。卡培他滨(CAPE,Capecitabine,Xeloda,希罗达)属5Fu前体,口服后在肝内经羧酸酯酶生成5′餐氧氟胞苷,再经胞苷脱氨酶作用产生5′餐蜒醴脲苷,在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%[8]。韩国的一项II期临床试验[9] 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究,患者在第1天应用多西紫杉醇,第1~14天口服卡培他滨(1 000mg/m2 ,2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8%(95% CI:0.256~0.619),平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症占9.7% ,手足综合征占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效,且耐受性较好。

分子靶向药物联合化疗多为小样本的Ⅱ期临床试验,其中,靶向EGFR的西妥昔单抗与化疗联合一线治疗晚期胃癌的疗效在44%~65%,但其并不能明显延长患者的OS。另外,有关靶向Her-2/neu的曲妥珠单抗的个别报道,也显示了曲妥珠单抗较好的疗效。正在进行的Ⅲ期ToGA试验中比较了曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗的效果,但尚未得出结论。靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VGFR)的贝伐单抗与化疗联合一线治疗晚期胃癌的有效率约为65%,患者的中位OS为12.3个月。国际多中心的临床研究也正在评价贝伐单抗联合化疗与单纯化疗的效果。从目前的结果看,虽然分子靶向药物治疗胃癌的毒性不大,但费用较高,疗效尚不确定,临床效果尚需要更多的数据来评价。

替吉奥是FT207的复方口服剂,其组成比例是喃氟啶=1∶0.4∶1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶的活性,阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%~90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49% [10]。日本的一项多中心研究[11]评估了S1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者应用S1(口服 80 mg/m2・d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%,最常见的白细胞减少发生率为21.4%。Sato等[12]报道了相同的方案,总反应率高达73%。

一些新的化疗药物与以往的药物作用机制不同,无交叉耐药,毒性无明显的重叠,因此有可能取代老一代的药物,或与老药联合。即便如此,目前晚期胃癌一线化疗的有效率仅为30%~50%。化疗获益后,即使继续原方案化疗,中位TTP也仅为4~6个月。因此,化疗获益后的继续化疗,只能起到巩固和维持疗效的作用。由于晚期胃癌患者的一般状况较差,化疗获益后,是应该按照传统模式,继续原治疗方案,直至肿瘤进展;还是直至药物达最大累积剂量或患者出现难以耐受的毒性;还是直至肿瘤获得最大程度的缓解;还是在强烈化疗获益后,选择单药作为维持,待肿瘤进展后再改回强烈化疗?要回答这些问题,就必须进行类似晚期结直肠癌的OPTOMOX1、OPTOMOX2的研究,以评价连续化疗、连续化疗后单药维持治疗、或“打打停停”的间歇治疗等模式的优劣。但是,目前化疗的现状是“化疗-疾病进展-更换化疗方案”,使得多数患者的生活质量很差。

伊立替康(irinotecan, CPT11)Ⅰ抑制剂,能使TOPOⅠ失活,引起DNA单链断裂,阻碍DNA复制和RNA合成,最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市,具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%~43%[13] 。I/II期临床研究[14]显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌,总反应率为32.5%,中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2,主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等[15]认为FOLFIRI(伊立替康、5Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案,缓解率达21% (95%CI:0.10~0.32),中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。

在加拿大进行的一项对212名肿瘤内科医生关于晚期胃癌化疗效果看法的调查结果显示,仅41%的医生认为化疗能延长患者的OS,仅59%的医生认为化疗能改善患者的生活质量[15]。那么,对晚期胃癌患者来说,化疗的意义究竟有多大?据文献报道[16],传统方案化疗对患者OS的延长比最佳支持治疗仅多4个月,而以新化疗药物如CPT-11、PTX和DTX为主的方案,对OS的延长比最佳支持治疗仅多6个月。一般说来,三药联合的化疗方案,如ECF、DCF、PCF和FAMTX等属于较为强烈的化疗方案;而单药或两药联合的化疗,如 PF、CPT-11+5Fu和卡培他滨等是属于非强烈的方案。Meta分析表明,三药联合的生存优势明显,如以蒽环类药物联合PDD和5Fu的三药方案与PDD和5Fu联合的两药方案比较,患者的OS增加了2个月。但是含PDD、EPI或DTX的化疗方案,毒性相对较大。目前,晚期胃癌的临床治疗重点主要为以下两个方面:控制肿瘤生长,提高患者生活质量,使患者与肿瘤共存。因此,在治疗方案的选择上,既要考虑个体患者的身体状况、经济状况,又要考虑所选方案的有效率、毒性的种类和程度,权衡疗效和毒性的利弊。探索新的治疗方案,以达到增效减毒的作用。如REAL-2 的Ⅲ期临床研究就是以标准的ECF方案作为对照,通过2×2的设计,综合权衡疗效和毒性后,得出以草酸铂替代顺铂、卡培他滨替代5Fu后组成的EOX方案效果最佳的结论[17]。

奥沙利铂(oxaliplatin、LOHP)、水溶性第三代络铂类化合物,通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等[16]联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂,剂量为85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2,静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2 ,然后在22h内滴注完 5Fu 600mg/m2,连用2天。治疗总反应率达38%,中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验[17]联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50% (95%CI:0.387~0.724),中位生存期为8.5个月。

胃癌治疗的理想模式是个体化治疗,包括个体化的选择药物的种类、剂量以及治疗期限等。最近,英国皇家Marsden医院对一组可以手术切除的食管癌、食管和胃连接处癌患者,进行了术前基因表达图谱与术前化疗及手术后预后的分析研究。35例患者术前接受内窥镜取肿瘤组织作基因图谱分析,通过术前化疗,其中有25例接受了手术治疗。初步的结果显示,根据基因图谱预测预后好和预后差的两组患者的OS差异有统计学意义,表明药物基因组学或蛋白质组学的研究是实现真正意义上胃癌个体化治疗的重要手段。

2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为Ⅰ/Ⅱ期临床试验成果,包括FuFoXIRI(5Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP、FOLFIRI(5FU、亚叶酸钙、伊立替康)、GFLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等,试验对新药联合应用时的剂量进行探索,绝大多数新药联合方案患者可以耐受,并初显疗效,但对反应率及生存期的影响尚需进一步临床研究。

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